肺癌的CAR-T細胞
分類: 最上層  發布時間: 2018-03-23 14:58 

肺癌的CAR-T細胞
粘蛋白1(MUC1)是muc1基因編碼的高分子量、高糖基化的跨膜蛋白,MUC1正常情況下主要表達于許多分泌性器官的細胞膜頂端,呈頂端表達,極性分布,對正常的上皮起潤滑和保護作用,同時還介導信號轉導,研究發現MUC1在許多實體瘤中異常表達,并與腫瘤的發生、發展和轉移密切相關。 研究發現99%的腫瘤患者MUC1均異常表達,主要體現在表達量增加,糖基化異常,其中糖基化異常為肺癌治療性CAR-T提供了良好的靶點。


       具有糖基化特質的靶點抗原就成為了頗具吸引力的CAR-T目標。蛋白糖基化是腫瘤細胞惡性轉化中的一個重要因素,還具有調節免疫耐受的作用。蛋白糖基化的啟動是從聚糖共價聯接到天冬酰胺殘基(N-連接)、或者聯接到絲氨酸或蘇氨酸殘基(O-連接)而開始的。其中,O連接的糖基化,是N-乙酰半乳糖胺(GalNac)在大約20種人多肽半乳糖胺轉移酶(半乳糖胺-TS)催化下,聯接到絲氨酸或蘇氨酸殘基而形成的。在正常細胞中,附著于蛋白質骨架的GalNAc殘基在T合酶的作用下,進一步延伸,形成核心1結構(半乳糖-GalNAc-a-絲氨酸/蘇氨酸)。在腫瘤細胞表面,最常見的異常糖基化形式是Tn(GalNAca1-O-Ser/Thr)和sialy-Tn(唾液酸-Tn,STn)(NeuAca2-6-GalNAca1-O-Ser/Thr)。而Tn的富集主要是由于正常細胞的糖鏈合成時所必須的伴侶蛋白Cosmc在腫瘤細胞發生突變、或者表觀遺傳學導致的基因沉默,最終影響了T合成酶活性喪失的緣故。Tn和STn異常糖基化形式在腫瘤細胞表面的MUC1蛋白上非常常見。但在健康個體上,不會有Tn抗原的表達,而且人體有天然的抗Tn的IgM抗體。


       由Avery Posey博士和Carl June博士領導的研究小組,用Tn-抗原特異性的單抗5E5進行CAR-T的構建,對Cosmc突變的具有Tn抗原表位的Jurket細胞株、以及MUC1+的胰腺癌細胞株進行體內外試驗,發現抗Tn-MUC1-CAR-T細胞可以高效、特異殺傷腫瘤細胞。


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